PROPIEDADES FISICO-QUÍMICAS DEL ÓXIDO NÍTRICO

El óxido nítrico (NO) es una de las moléculas más ubicuas y pequeñas con actividad biológica conocidas, así como un importante metabolito en las células de mamíferos {Moncada y Palmer, 1991; Moncada et al., 1991; McCall y Vallance, 1992}. Como radical libre, NO es relativamente estable con una vida media de 5-15 segundos {Ignarro, 1990}.

El NO es una sencilla molécula gaseosa biológicamente activa, de bajo peso molecular (30 Da) y con una solubilidad moderada en medio acuoso y muy alta (70 veces más soluble) en solventes hidrófobos, en los que puede alcanzar, en condiciones normales, una concentración de 1.9 mM {Fukuto, 1995}. Estas características, junto con su carga neutra, le permiten difundir fácilmente a través de las membranas biológicas y las paredes celulares de hongos y bacterias {Welch y Loscalzo, 1994}, sin embargo, su elevada reactividad limita su difusión a un radio de aproximadamente 1 mm desde su lugar de síntesis.

Su difusión transcelular es más rápida que la velocidad a la que tienen lugar las reacciones intracelulares, por lo que la concentración de NO en el interior de una célula está determinada por el número de células productoras de NO que la rodean {Murphy, 2000}, de forma que es un mensajero paracrino más que autocrino, y las células productoras presentan concentraciones similares de la molécula a las de aquellas “vecinas” que no la producen {Lancaster, 1997}.

Además, el óxido nítrico no puede ser almacenado en vesículas, por lo que la única manera de eliminarlo del medio es mediante reacción química después de ejercer su función señalizadora {Beckman y Koppenol, 1996}.

QUÍMICA FISIOLÓGICA DEL NO

La química fisiológica engloba las reacciones del óxido nítrico con otros radicales (como las ROSs que hemos visto) por lo que se trata de un conjunto de procesos muy complejo que incluye numerosas reacciones potenciales con distintos efectos fisiológicos. De hecho, la química es el principal determinante del tipo de efecto que el NO puede ejercer en los sistemas biológicos. Se puede comenzar a estudiar esta química comprendiendo cómo las diferentes concentraciones o ritmos de producción de NO influyen en ciertas reacciones que tienen lugar bajo condiciones químicas concretas. Para facilitar el estudio de todas las posibles reacciones, es conveniente separar la química del NO en efectos directos e indirectos {Wink y Mitchell, 1998} (se desarrolla en temas posteriores).

Los efectos directos son los que resultan de aquellas reacciones en las que el NO interactúa directamente con una molécula o diana biológica, mientras que los efectos indirectos derivan de aquellas reacciones mediadas por intermediarios derivados del NO tales como las especies reactivas de óxido de nitrógeno, derivadas de la reacción del NO con oxígeno (O2) o superóxido (O2).

La ventaja de clasificar la química del NO en estos dos tipos de reacciones es que las reacciones químicas pueden separarse en base a los ritmos relativos de producción de NO. Por ejemplo, los efectos directos pueden ocurrir a bajas concentraciones o producciones de NO, mientras que una producción o concentración mayor de NO resultan en efectos indirectos.

Por lo tanto, cuando se conoce el periodo de vida media, la localización, y el ritmo de producción de NO, se puede predecir el tipo de química y las dianas relevantes más susceptibles de ser afectadas por el NO.

Las células que contienen las isoformas constitutivas de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS endotelial, o NOS neuronal) generan flujos relativamente pequeños de NO y por tanto, se puede predecir que predominarán los efectos directos del NO. Esta es la razón por la que, bajo condiciones fisiológicas normales, las células producen pequeñas pero significativas cantidades de NO y solo trazas de RNS. Y cuando la producción óxido nítrico es lo suficientemente discreta, predominan los efectos directos del NO en el tejido normal.

Por el contrario, en los tejidos en los que la isoforma inducible de NOS (iNOS) está sobreexpresada, como en el caso de inflamación crónica, prevalecen los efectos indirectos tales como nitrosación, nitración y oxidación/peroxidación (tabla siguiente). Efectos que son relevantes desde el punto de vista del estrés oxidativo y nitrosativo.

 

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Química fisiológica del NO. RNOS, especies reactivas de óxido de nitrógeno. La gráfica muestra la clasificación de los efectos del óxido nítrico según su concentración, puesto que sólo a altas concentraciones puede reaccionar con especies de oxígeno para genera RNOS (especies reactivas de oxígeno y nitrógeno). Los efectos indirectos del óxido nítrico se corresponden con la actividad de las RNOS, que puede ser de tres tipos de reacción: nitrosación, oxidación, y nitración. {Lorenzo-Villegas, 2009}.

EFECTOS INDIRECTOS DEL NO

A diferencia de los efectos directos del NO, los efectos indirectos están mediados por las especies reactivas de óxido de nitrógeno derivadas de las interacciones del NO con O2 o O2 (Figura siguiente). De hecho, las especies reactivas de óxido de nitrógeno son importantes mediadores de la fisiopatología asociada con una gran variedad de diferentes modelos de inflamación {Nathan, 1997; Grisham et al., 1998; Hierholzer et al., 1998; Wink et al., 1998a; Wink y Mitchell, 1998; Grisham et al., 1999}.

 

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ROS y NOS derivados de células microgliales y astrocitos reactivos.

Las especies reactivas de óxido de nitrógeno producidas in vivo más prevalentes son el trióxido de dinitrógeno (N2O3) y el peroxinitrito (ONOO), los cuales pueden producir dos tipos distintos de estrés químico: nitrosativo y oxidativo {Wink et al., 1998a; Wink y Mitchell, 1998}.

Aunque oxidación y nitrosación pueden tener lugar bajo condiciones fisiológicas normales, estos tipos de estrés químico están generalmente asociados a ciertas situaciones fisiopatológicas, como la inflamación, donde se sintetizan y expresan grandes cantidades de iNOS {Wink et al., 1998a; Wink y Mitchell, 1998}.

Los estreses nitrosativo y oxidativo se caracterizan por marcas químicas diferentes en los sistemas biológicos. Y sus reacciones están mediadas por las diferentes especies reactivas de óxido de nitrógeno (RNOS) y son la clave para comprender el papel de los efectos indirectos del NO en los sistemas biológicos.

Concretamente, las especies RNOS más importantes son las derivadas de la interacción del óxido nítrico con los radicales O2 y O2.

BIBLIOGRAFÍA

Beckman, J. S. & Koppenol, W. H. (1996). Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad, and ugly. Am J Physiol 271: C1424-37.

Fukuto, J. M. (1995). Chemistry of nitric oxide: biologically relevant aspects. Adv Pharmacol 34: 1-15.

Grisham, M. B.; Granger, D. N. & Lefer, D. J. (1998). Modulation of leukocyte-endothelial interactions by reactive metabolites of oxygen and nitrogen: relevance to ischemic heart disease. Free Radic Biol Med 25: 404-33.

Grisham, M. B.; Jourd’Heuil, D. & Wink, D. A. (1999). Nitric oxide. I. Physiological chemistry of nitric oxide and its metabolites:implications in inflammation. Am J Physiol 276: G315-21.

Hierholzer, C.; Harbrecht, B.; Menezes, J. M.; Kane, J.; MacMicking, J.; Nathan, C. F.; Peitzman, A. B.; Billiar, T. R. & Tweardy, D. J. (1998). Essential role of induced nitric oxide in the initiation of the inflammatory response after hemorrhagic shock. J Exp Med 187: 917-28.

Ignarro, L. J. (1990). Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide. Annu Rev Pharmacol Toxicol 30: 535-60.

Lancaster, J. R., Jr. (1997). A tutorial on the diffusibility and reactivity of free nitric oxide. Nitric Oxide 1: 18-30.

Lorenzo-Villegas, D. L. (2009). Modulación por adenosín-trifosfato y derivados purinérgicos de mecanismos proinflamatorios en el sistema nervioso central: inducción de la enzima óxido nítrico sintasa de tipo 2. Tesis Doctoral (ULPGC).

McCall, T. & Vallance, P. (1992). Nitric oxide takes centre-stage with newly defined roles. Trends Pharmacol Sci 13: 1-6.

Moncada, S. & Palmer, R. M. (1991). Biosynthesis and actions of nitric oxide. Semin Perinatol 15: 16-9.

Moncada, S.; Palmer, R. M. & Higgs, E. A. (1991). Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology. Pharmacol Rev 43: 109-42.

Murphy, S. (2000). Production of nitric oxide by glial cells: regulation and potential roles in the CNS. Glia 29: 1-13.

Nathan, C. (1997). Inducible nitric oxide synthase: what difference does it make? J Clin Invest 100: 2417-23.

Welch, G. & Loscalzo, J. (1994). Nitric oxide and the cardiovascular system. J Card Surg 9: 361-71.

Wink, D. A.; Feelisch, M.; Fukuto, J.; Chistodoulou, D.; Jourd’heuil, D.; Grisham, M. B.; Vodovotz, Y.; Cook, J. A.; Krishna, M.; DeGraff, W. G.; Kim, S.; Gamson, J. & Mitchell, J. B. (1998a). The cytotoxicity of nitroxyl: possible implications for the pathophysiological role of NO. Arch Biochem Biophys 351: 66-74.

Wink, D. A. & Mitchell, J. B. (1998). Chemical biology of nitric oxide: Insights into regulatory, cytotoxic, and cytoprotective mechanisms of nitric oxide. Free Radic Biol Med 25: 434-56.

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